Nature：全新致癌机制，相分离驱动所致染色质成环，促进癌症发展

前列腺癌的转变与类似物氨基酸内在无序地带（IDR）的氨基酸异常密切都与关。各种氨基酸（包括特异功能性系数、核糖调节剂和RNA建构蛋白）里的IDR通过液-液都与分离（LLPS）转变成紧密结合质，负面影响从蛋白质器转变成和刺激低剂量到氨基酸特异功能性的无数生质现实生活。

所谓的液-液都与分离（LLPS）是指称融入两个不都与关氨基酸氨基酸的现实生活。该现实生活频发在蛋白质核内，并能够转变成有着各种质理特功能性的如前所述，这些如前所述可以有助于前列腺癌，例如急功能性肺癌的频发转变。在急功能性肺癌里，动物蛋白质蛋白（NUP98或NUP214）的每一次染色棒状在后产生了一种异常融入棒状，它总是保留动物蛋白质蛋白 IDR——赖氨酸和甘氨酸甘氨酸（FG）的串联分散以此类推脱氧核糖核酸。然而，IDR如何致使氨基酸严重错误调节和频发已为不清楚。

2021年6月23日，西卡罗莱纳医学院惠顿分校 Gang Greg Wang 开发团队等 Nature 发表了题为：Phase separation drives aberrant chromatin looping and cancer development 的研究者论文。

该研究者证明了都与分离是前列腺癌转变成的飞轮因素，前列腺癌通过都与分离获得氨基酸以建立亚硝酸盐特异功能性系数紧密结合质，这同时增强了它们的氨基酸组类似物功能性并在转变成现实生活里诱发异常三维核糖结构设计的转变成。该研究者是早期将都与分离与前列腺癌转变成密切联系起来的研究者之一。因为在其他恶功能性里观察到了完全都与同的氨基酸融入，发表文章里概述的机制也可以推论其他各种类型的前列腺癌。

NUP98–HOXA9还包括两个氨基酸基序和一个建构脱氧核糖核酸。为了研究者NUP98-IDR在肺癌频发里的关键作用，研究者开发团队主要适用一声除了建构脱氧核糖核酸的NUP98-HOXA9（N-IDRWT/A9）。

他们发掘出，N-IDRWT/A9对1，6-己二醇（一种用于破坏都与-都与分离紧密结合棒状的化学质质）处理引人注意。纯化的NUP98-IDR（N-IDR）蛋白在棒状外转变成混合物紧密结合质。

为了全面功能性指称标FG以此类推脱氧核糖核酸对紧密结合质转变成的分子量忽视功能性和多价功能性的效用，研究者开发团队合成了包含各不相同数量FG以此类推脱氧核糖核酸的重组N-IDR氨基酸。他们发掘出N-IDR还包括38个或36个FG以分子量忽视功能性的形式以此类推转变成的液滴，那些还包括27个或11个FG的却没法进行都与分离。表明NUP98–HOXA9里的IDR以价忽视和分子量忽视的形式建立LLPS。

NUP98–HOXA9通过同源结构设计如前所述与DNA建构，致使肺癌频发现实生活里的氨基酸失调。接下来，研究者开发团队通过核糖免疫沉淀和高通量分子生物学来指称标IDR蛋白质内的都与分离对NUP98–HOXA9核糖类似物功能性的负面影响。

调查结果， N-IDRWT/A9有着显着增强的氨基酸组营收，而与无都由聚类定义的峰值亚类都是。此外，宽而密集的超增强子样峰是N-IDRWT/A9所多种各不相同的，并且在发育期和肺癌都与关氨基酸富集。

为了全面功能性指称标IDR诱发的LLPS在一个大核糖类似物里的关键作用，他们来进行了遗传学和药理学的方法，证明了IDR蛋白质内的LLPS在增强嵌合特异功能性系数类似物功能性方面的因果关键作用，特别是在超增强子样峰处看得见的那些。表明IDR增强融入棒状的氨基酸组建构并且增强靶氨基酸激活。

为了测试者NUP98–HOXA9通过LLPS转变成核糖反转的能力，研究者开发团队作用于了暗示N-IDRWT/A9或N-IDRFS/A9蛋白质的Hi-C图谱，揭示了DNA反转和复制密切关系的高度都与关功能性。

为了具棒状N-IDRWT/A9对Hi-C带入频率的负面影响，他们聚集了N-IDRWT/A9-和N-IDRFS/A9暗示蛋白质里500个最强烈的N-IDRWT/A9占据碱基密切关系的都与互关键作用计数。调查结果，N-IDRWT/A9反转以基本上与CTCF都是的形式转变成，与都与分离飞轮机制一致。另外，N-IDRWT/A9特异功能性反转重新连通增强子和靶氨基酸密切关系的连通，拥护了融入特异功能性系数的IDR通过都与分离在超增强子样途径和癌氨基酸密切关系诱发DNA反转的论述。

综上所述，该研究者发掘出NUP98–HOXA9里包含的LLPS活功能性IDR对肺癌的频发和亚硝酸盐氨基酸暗示程序的激活至关重要。这些效应由IDR的能力蛋白质内：1）增强特异功能性系数与氨基酸组途径的建构；2）有助于增强子和癌氨基酸启动子密切关系的长程反转。

该研究者提供了一个亚硝酸盐氨基酸的原理功能性事实，该氨基酸在转变成现实生活里有助于LLPS飞轮的特异功能性系数建构和3D核糖重组。由于含IDR的LLPS活功能性分子与广泛的前列腺癌有关，该研究者概述的机制也可以推论其他各种类型的前列腺癌。

原始记事：

Ahn， J.H.， Dis， E.S.， Daugird， T.A. et al. Phase separation drives aberrant chromatin looping and cancer development. Nature (2021). https：//doi.org/10.1038/s41586-021-03662-5.